Meningitis y encefalitis

28/10/2021

También conocido como: meningitis meningocócica

¿En qué consiste?

La meningitis es una inflamación de las tres membranas (meninges) que recubren el cerebro y la médula espinal. La encefalitis consiste en una inflamación del cerebro. En la meningoencefalitis existe una inflamación, tanto de las membranas como del cerebro.

Las meninges son membranas o capas de tejido que protegen el sistema nervioso central (SNC), constituido por el cerebro y la médula espinal. El SNC también queda protegido por el líquido cefalorraquídeo (LCR), que circula entre las meninges, por unas cavidades del cerebro conocidas como ventrículos y a lo largo de la médula espinal.

La meningitis y la encefalitis resultan de infecciones del SNC causadas por bacterias, virus, hongos o parásitos. Estas infecciones pueden ser agudas o crónicas y su gravedad variable, desde casos que pueden autolimitarse hasta casos que pueden resultar mortales. La inflamación asociada ocasiona un aumento de la presión sobre el cerebro que puede afectar transitoriamente o de manera persistente a la función nerviosa y a todos los sistemas del organismo que dependen de esa función. Algunos fármacos pueden ocasionar esporádicamente meningitis y algunas enfermedades autoinmunes pueden ocasionar encefalitis.

La meningitis y la encefalitis pueden distorsionar el normal funcionamiento de la barrera hematoencefálica (BHE) que separa el cerebro de la sangre y que regula la distribución de sustancias entre la sangre y el LCR. La BHE impide que las moléculas de gran tamaño, sustancias tóxicas o células sanguíneas entren en el SNC. Cuando la BHE se altera, pueden encontrarse en el LCR hematíes o eritrocitos, leucocitos, sustancias tóxicas, proteínas, además de los microorganismos que generan la inflamación. El LCR es un líquido claro que circula libremente alrededor del cerebro y de la médula espinal. En las meningitis y encefalitis, la circulación de LCR puede hacerse más lenta o quedar totalmente obstruida. Un aumento de presión en el espacio por el que circula el LCR ocasiona un aumento de presión a nivel del SNC y una dificultad para la normal circulación de la sangre.

Acerca de la meningitis y encefalitis

Causas de meningitis

La mayoría de las meningitis son debidas a infecciones bacterianas o víricas; ocasionalmente puede ser causada por ciertos tipos de cáncer, lesiones, parásitos o esporas de hongos que existen en el medio ambiente.  La infección puede originarse en las meninges (infección primaria) o proceder de otro foco infeccioso de otras zonas del organismo (infección secundaria).

Las meningitis víricas, también conocidas como meningitis asépticas, constituyen la forma más frecuente de meningitis y su gravedad suele ser entre leve y moderada; generalmente se resuelven sin tratamiento. 

Las meningitis víricas suelen ser debidas a infecciones por enterovirus. A pesar de que los enterovirus constituyen una de las causas principales de meningitis víricas, raramente ocasionan una enfermedad grave.

Otras causas menos frecuentes de meningitis víricas son:

Las meningitis bacterianas constituyen una emergencia médica. Las formas agudas se desarrollan súbitamente, con un empeoramiento de los signos y síntomas en pocas horas o en un par de días. Una identificación rápida del microorganismo y un tratamiento inmediato son cruciales con respecto a la evolución de la enfermedad. En el caso de no tratarse, las meningitis bacterianas suelen ser fatales. A pesar de que hay múltiples bacterias que pueden causar una meningitis bacteriana, las causas más frecuentes incluyen:

  • Streptococcus pneumoniae: produce la meningitis neumocócica y suele ser la forma más frecuente de meningitis bacteriana. También puede causar neumonía, infección de la sangre (septicemia) e infecciones de los oídos y los senos paranasales. Los niños menores de 2 años de edad, las personas inmunocomprometidas y los ancianos tienen un mayor riesgo de desarrollarla.
  • Neisseria meningitidis: produce la meningitis meningocócica. Es altamente contagiosa; las personas que están en riesgo suelen ser estudiantes universitarios, bebés, niños menores de 1 año, viajeros internacionales y personas con afectación del sistema inmune
  • Haemophilus influenza de tipo b: a pesar de que era una causa frecuente de meningitis bacteriana, su incidencia ha disminuido desde la introducción de la vacunación en los niños.
  • Streptococcus del grupo B, Escherichia coli y Listeria monocytogenes: son las causas más frecuentes de meningitis en el recién nacido y puede ser la madre la que transmita la infección. Las mujeres embarazadas se someten a pruebas de detección de estreptococo del grupo B al final de su embarazo para determinar si existe riesgo de transmitir la infección a sus bebés.

Las meningitis crónicas duran más de 4 semanas y pueden estar ocasionadas por bacterias como Mycobacterium tuberculosis (microorganismo causante de la tuberculosis), por el Treponema pallidum (microorganismo causante de la sífilis) o por hongos.

Las meningitis fúngicas, aunque pueden afectar a cualquiera, son raras pero pueden observarse en las personas con afectación del sistema inmune (inmunodeprimidas), como individuos con infección por VIH o con SIDA.

  • La causa más frecuente la constituye el Cryptococcus neoformans (meningitis criptocócica), hallado en entornos sucios y en excrementos de aves.

Otras causas pueden ser:

  • Coccidioides immitis.
  • Histoplasma capsulatum.
  • Candida sp.

La meningitis fúngica no es contagiosa, no se transmite entre personas y aparece cuando un individuo inmunocomprometido inhala las esporas del ambiente.

Las meningitis parasitarias son raras y pueden ser mortales. Un ejemplo lo constituye la meningitis causada por la ameba Naegleria fowleri, que es un parásito unicelular que puede hallarse en agua templada de lagos y ríos. La infección se desarrolla cuando el parásito accede al sistema respiratorio por la nariz, al nadar en aguas contaminadas. Otro ejemplo de meningitis parasitaria es la causada por el Schistosoma, este tipo de infección es frecuente en África, Sudamérica y el sur de China.

Causas de encefalitis

La encefalitis es una infección aguda del cerebro caracterizada por fiebre, dolor de cabeza y alteración del nivel de conciencia, se acompaña o no de convulsiones. La mayoría de las encefalitis están causadas por virus. Pueden ser localizadas (limitadas a una zona muy concreta del cerebro) o difusas (generalizadas). Como algunas veces la afectación puede ser moderada, se cree que en realidad se producen más casos que los documentados.

Las encefalitis víricas pueden estar causadas por una serie de virus, entre los cuales se encuentran:

  • Virus del herpes simple (VHS).
  • Enterovirus.
  • Virus de la rabia (a partir de la mordedura de un animal).
  • Arbovirus: los que se transmiten por mosquitos y garrapatas.

A menudo las personas infectadas solo presentan síntomas moderados y tan solo en un porcentaje reducido de casos se desarrolla una encefalitis.

Una de las causas más frecuentes de encefalitis por arbovirus la produce el virus del Nilo Occidental (VNO), aunque el tipo de arbovirus implicado varía en función del área geográfica del planeta. Los tipos de arbovirus causantes de encefalitis incluyen:

  • Virus del Nilo Occidental (VNO): Según los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), una de cada 5 personas infectadas por este virus desarrolla fiebre con otros síntomas y menos del 1% desarrollará una enfermedad grave.
  • Encefalitis equina occidental: según los CDC, aproximadamente un 3% de los afectados muere, siendo la enfermedad más grave en niños que en adultos.
  • Encefalitis equina oriental: una de las formas más graves; el CDC estima que alrededor de un tercio de las personas con la infección morirán y muchos supervivientes sufrirán daño cerebral.
  • Encefalitis de LaCrosse: se encuentra en el medio oeste superior, el Atlántico medio. La mayoría de los casos se producen en menores de 16 años de edad.
  • Encefalitis de St. Louis: infección rara, la mayoría de los casos ocurren en los estados del este y centro de los EE. UU. La enfermedad es más grave en los ancianos.

Otros arbovirus que pueden verse en otras partes del mundo incluyen:

  • Encefalitis japonesa: endémica (natural) de Asia y asociada a entornos rurales; existe una vacuna para prevenir la infección.
  • Encefalitis equina venezolana: causó miles de muertes en una epidemia en Sudamérica.

La encefalitis vírica puede ser secundaria a una infección vírica y aparecer al cabo de unas semanas de dicha infección.

Las encefalitis bacterianas, fúngicas y parasitarias son raras. Las meningoencefalitis bacterianas pueden desarrollarse a partir de las bacterias que producen meningitis. La enfermedad de Lyme transmitida por garrapatas puede producir una encefalitis bacteriana. El toxoplasma gondii, parásito asociado a los gatos, puede producir encefalitis parasitarias en personas inmunodeprimidas.

Signos y síntomas

Las meningitis y las encefalitis pueden empezar a manifestarse con signos y síntomas similares a los de una gripe, que en las siguientes horas o días se intensifican. Entre los signos y síntomas característicos de meningitis y encefalitis destacan:

  • Fiebre.
  • Dolor de cabeza importante y persistente.
  • Rigidez de la nuca.
  • Hipersensibilidad (intolerancia) a la luz.
  • Alteraciones mentales.
  • Letargia.

Otros síntomas incluyen confusión, náuseas, erupción y convulsiones. En el caso de las personas mayores se puede producir letargia y mostrar algunos otros signos. Las personas con afectación del sistema inmune pueden presentar otros signos y síntomas. Los niños pueden presentarse irritables, con vómitos, rigidez generalizada, convulsiones, intolerancia a los alimentos y con protrusión de las fontanelas (espacios membranosos que hay en el cráneo antes de que se complete la osificación).

En la encefalitis pueden existir problemas neurológicos como dificultad con el habla o la audición, pérdida de sensibilidad, parálisis parciales, alucinaciones, debilidad muscular, trastornos de la personalidad y coma.

Complicaciones y pronóstico

La evolución de las meningitis y encefalitis depende de su causa, de la gravedad, del estado de salud previo del individuo y de su estado inmunitario, así como de la precocidad con la que se identifica la situación y se establece el tratamiento. En algunos casos la recuperación es total (en unas semanas) y en otros quedan secuelas permanentes.

La mortalidad de la meningitis bacteriana en recién nacidos y en adultos es cercana al 15-25% y 15%, respectivamente, a pesar de que se haya instaurado el tratamiento adecuado. Entre los que sobreviven pueden quedar secuelas neurológicas en un 25% de los casos, como hidrocefalia, sordera, ceguera, convulsiones y/o alteración de las funciones cognitivas. Estas complicaciones pueden darse a cualquier edad, aunque el riesgo es mayor en recién nacidos.

Pruebas relacionadas

En primer lugar el médico realiza una historia clínica y una exploración física exhaustivas. Es importante que el médico esté informado acerca de si han existido enfermedades recientes, exposición a animales, mosquitos, garrapatas, contactos con otras personas enfermas y viajes hacia otras zonas geográficas. El médico prestará especial atención a posibles signos y síntomas asociados a meningitis y encefalitis. También es importante la exploración neurológica para evaluar la función sensorial y motora, la coordinación, vista, audición, fuerza muscular y estado mental.

Pruebas de laboratorio

Son útiles para detectar, identificar, evaluar y monitorizar las meningitis y encefalitis. Las pruebas se solicitan para:

  • Distinguir estas infecciones de otras enfermedades con signos y síntomas similares.
  • Determinar lo más rápidamente posible si la causa es bacteriana, vírica, fúngica, parasitaria e instaurar el tratamiento adecuado.
  • Evaluar el grado de afectación del individuo, el estado de su sistema inmunitario, los signos y síntomas actuales y las complicaciones existentes para guiar el alivio de los síntomas y minimizar la inflamación y el daño neurológico o cerebral.
  • Determinar la fuente de la infección, esto es especialmente importante cuando el microorganismo implicado puede transmitirse a otras personas y constituir un problema de salud pública.

Dependiendo de qué causa se sospeche, las muestras pueden enviarse a laboratorios externos para su análisis.

Entre las pruebas de laboratorio se incluyen:

Análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR): esta es una prueba de diagnóstico principal para la encefalitis y la meningitis. El análisis del LCR es un grupo de pruebas comunes y una amplia variedad de otras pruebas que se pueden solicitar y realizar en una muestra de LCR. Se recoge mediante un procedimiento llamado punción lumbar o punción espinal.

Pruebas iniciales en LCR: entre las pruebas que se realizan en LCR en los casos de sospecha de infección del sistema nervioso central (SNC) se incluyen:

  • Evaluación de las características físicas del LCR: el LCR normal es transparente e incoloro. Si existe infección, la muestra de LCR puede ser turbia por la presencia de leucocitos o de microorganismos.
  • Proteínas en LCR: las proteínas se encuentran normalmente a baja concentración en LCR porque debido a su tamaño, no atraviesan fácilmente la BHE. En la meningitis, absceso cerebral y neurosífilis la concentración de proteínas en LCR aumenta.
  • Glucosa en LCR: normalmente la concentración en LCR suele ser 2/3 de la concentración en la sangre. La concentración de glucosa puede disminuir por la presencia de células que habitualmente no se encuentran en el LCR, como los leucocitos por la inflamación existente o de bacterias, que en ambos casos consumen glucosa.
  • Células en LCR: en las infecciones del SNC pueden aumentar los leucocitos.
  • Recuento diferencial de leucocitos en LCR: en un LCR normal pueden existir algunos linfocitos, monocitos y en el recién nacido, neutrófilos. Se puede observar:
  • Aumento de neutrófilos en las infecciones bacterianas.
  • Aumento de linfocitos en las infecciones víricas.
  • Aumento a veces de eosinófilos en las infecciones parasitarias.
  • Tinción Gram de LCR: para observar directamente los microorganismos.
  • Cultivo de LCR y antibiograma.

Otras pruebas en LCR : en el caso de que las primeras pruebas hayan resultado alteradas, se pueden solicitar las siguientes pruebas adicionales:

  • Detección de virus por estudios moleculares (reacción en cadena de la polimerasa o PCR): se detecta material genético del virus (ADN, ARN), por ejemplo, en las infecciones por el virus del Nilo Occidental, virus del herpes simple y enterovirus.
  • Antígeno criptocócico en LCR: para detectar un tipo específico de infección fúngica.
  • Otras pruebas de detección de antígeno en LCR: en función del microorganismo que se sospeche como causa de la infección.
  • Detección de anticuerpos: en función del microorganismo que se sospeche que sea el causante de la infección. 

Más raramente pueden solicitarse:

  • Frotis y cultivo de micobacterias en LCR: en el caso de que se sospeche tuberculosis; el resultado puede ser positivo para Mycobacterium tuberculosis y para otras micobacterias.
  • Pruebas moleculares específicas para Mycobacterium tuberculosis.
  • Pruebas para sífilis (VDRL) en LCR: positivo en los casos de sífilis que se acompañan de afectación del sistema nervioso central (neurosífilis). Un resultado negativo no descarta definitivamente la infección.

Además, para distinguir entre las meningitis víricas y bacterianas, puede solicitarse:

  • Lactato en LCR: las concentraciones suelen aumentar en meningitis bacterianas y fúngicas, pero no aumentan o muy poco en las víricas.
  • Lactato deshidrogenasa en LCR.
  • Proteína C reactiva en LCR: esta proteína es un reactante de fase aguda y aumenta en la inflamación; también está aumentada de manera marcada en las meningitis bacterianas. Dado que es muy sensible incluso en el caso de una meningitis bacteriana temprana, se suele utilizar para distinguir entre una meningitis bacteriana y una vírica.

Pruebas de laboratorios en otras muestras distintas al LCR

  • Hemograma, glucosa y proteínas en sangre.
  • Procalcitonina: la evidencia científica sugiere que su concentración en sangre permite distinguir entre meningitis bacterianas y víricas; concentraciones  muy elevadas sugieren una causa bacteriana.
  • Detección de anticuerpos frente a múltiples virus, como arbovirus y en particular el virus del Nilo Occidental; un incremento de más del cuádruple en el título (valores) de anticuerpos entre dos muestras obtenidas con un mes de diferencia es indicativo de infección reciente por este microorganismo.
  • Pruebas moleculares que permiten detectar directamente el virus en sangre.
  • Hemocultivo: para detectar e identificar a la bacteria en sangre.
  • Cultivos de otros tejidos o fluidos del organismo: para detectar la fuente o el origen de la meningitis o encefalitis.
  • Perfil metabólico completo: para evaluar la función de los órganos.

Otras pruebas ajenas al laboratorio

Las pruebas de imagen pueden realizarse para intentar detectar los signos de inflamación del sistema nervioso central, aunque en la encefalitis pueden ser prácticamente inapreciables. Se pueden detectar lesiones cerebrales, tumores, sangrados y abscesos mediante las siguientes pruebas.

  • Tomografía computarizada (TC).
  • Resonancia magnética (RM).
  • Ultrasonidos (ecografía).
  • Electroencefalograma (EEG).

Si desea más información acerca de estas pruebas, acceda a este enlace.

Tratamiento

El tratamiento de la meningitis, encefalitis y meningoencefalitis es específico en función de la causa de la infección o inflamación. En todos los casos se realiza un tratamiento dirigido a minimizar el daño tisular y las complicaciones, y a aliviar los síntomas. El reposo absoluto en cama (en un ambiente poco iluminado), la reposición de fluidos y el alivio del dolor de cabeza son importantes. Se prescriben fármacos antiinflamatorios de diversa índole, anticonvulsivantes, sedantes y antieméticos (contra las náuseas y el vómito). En algunos casos, se pueden administrar corticosteroides para ayudar a reducir la inflamación de los tejidos y el cerebro.

Tratamiento de las causas bacterianas

Las meningitis y encefalitis agudas de causa bacteriana o fúngica constituyen una emergencia médica. Las infecciones bacterianas se tratan con antibióticos de amplio espectro, incluso antes de que se haya identificado la causa. Posteriormente y si se considera oportuno en función de los resultados de los cultivos y antibiograma, se puede modificar esta medicación. Los antibióticos prescritos tienen que poder atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y alcanzar una concentración suficiente en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Se suelen administrar por vía intravenosa para alcanzar concentraciones elevadas en sangre rápidamente. Se monitoriza a los enfermos para poder detectar las posibles toxicidades debidas a los fármacos y para controlar las funciones de los órganos. En función del tipo de infección y del sistema inmunitario del individuo, el tratamiento se prolongará más o menos.

A veces se requieren procedimientos quirúrgicos para drenar abscesos o senos paranasales. Es posible que sea necesario repetir estos procedimientos.

Tratamiento de las causas víricas

Muchas encefalitis y meningitis víricas pueden ser de gravedad moderada y por ello a veces solo requiere una monitorización, reposo y alivio de los síntomas. En los casos graves es necesaria la hospitalización. En las encefalitis víricas por el virus del herpes simple o por el virus de la varicela-zóster, se prescriben antivirales como el aciclovir. Si la causa es la infección por VIH, se administra tratamiento antirretrovírico.

Tratamiento de las causas fúngicas

Las infecciones fúngicas se tratan con fármacos antifúngicos por vía intravenosa. El tratamiento puede ser muy largo. En personas inmunodeprimidas puede ser necesario prolongar el tratamiento con fármacos por vía oral indefinidamente, para prevenir las recurrencias de la infección.

Tratamiento de las causas parasitarias

La meningoencefalitis aguda causada por el parásito de la ameba Naegleria fowleri suele ser mortal debido a que no se dispone de fármacos efectivos frente a esta infección. Las infecciones por Toxoplasma gondii y por otros agentes parasitarios pueden resolverse con los fármacos antiparasitarios apropiados.

Prevención

Meningitis

Se dispone de vacunas frente a:

  • Haemophilus influenzae de tipo b (Hib): con la vacunación extensiva de los niños se ha conseguido disminuir de manera marcada la incidencia de este tipo de infección. Para más información se puede consultar la página de vacunación contra el Hib del Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
  • Streptococcus pneumoniae. Para más información se puede consultar la página de vacunación del neumococo del Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
  • Neisseria meningitidis. Para más información se puede consultar la página de vacunación del meningococo del Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

A las personas que han estado en contacto con individuos con meningitis meningocócica se les administra un tratamiento antibiótico durante unos días, para disminuir el riesgo de desarrollar una infección.

Encefalitis

El riesgo de una infección por arbovirus puede minimizarse limitando la exposición a los mosquitos, limitando las actividades al aire libre al atardecer o por la noche, llevando manga larga y pantalones largos, usando repelentes y evitando el estancamiento de aguas en los alrededores de las viviendas.

Preguntas comunes

¿Las meningitis y las encefalitis siempre se deben a infecciones?

Raramente las meningitis y encefalitis pueden obedecer a una causa no infecciosa. Algunos ejemplos incluyen el caso de las enfermedades autoinmunes en las que se producen anticuerpos frente a estructuras del sistema nervioso, o reacciones adversas a fármacos o en algunos cánceres.

¿Existen otras situaciones o enfermedades que produzcan signos y síntomas similares?

Algunos otros trastornos graves pueden ocasionar signos y síntomas similares a los de la meningitis y la encefalitis, aunque sus causas y el tratamiento serán distintos. Constituyen ejemplos los abscesos cerebrales, lesiones diversas del cerebro, fármacos, traumatismos o empiemas subdurales (acumulación de pus en el espacio delimitado entre unas membranas del cerebro, en concreto entre la duramadre y la capa aracnoidea de las meninges).

¿Las meningitis y las encefalitis se inician siempre en el cerebro?

La meningitis puede ser debida a una infección de la sangre o de una estructura próxima al cerebro, que favorece el paso del microorganismo hacia el líquido cefalorraquídeo (LCR); también puede deberse a un traumatismo que favorece el paso de bacterias desde los senos faciales hacia el LCR. Las encefalitis  pueden deberse a infecciones de origen respiratorio, gastrointestinal o sanguíneo que pueden propagarse al sistema nervioso central.

¿Se puede contagiar una meningitis?

Depende del microorganismo causante de la meningitis. A los que han estado expuestos al contacto con personas con meningitis meningocócica se les administran antibióticos durante unos días para minimizar las posibilidades de que desarrollen también la enfermedad. Se dispone de vacunas frente a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae de tipo b y Neisseria meningitidis; estas son las causas más frecuentes de meningitis bacteriana y pueden transmitirse entre personas por las secreciones respiratorias.

¿Se puede volver a contraer una meningitis o una encefalitis si ya se ha padecido una vez?

Sí. Las personas con una inmunosupresión (afectación del sistema inmune) necesitan seguir tratándose con el agente antimicrobiano apropiado para evitar que la infección recidive.

Enlaces

Pruebas relacionadas: 

Análisis del líquido cefalorraquídeo

Cultivo de micobacterias

Glucosa

Hemocultivo

Hemograma

Lactato

Procalcitonina

Proteína C reactiva

Pruebas del virus de la gripe

Recuento de hematíes

Recuento de leucocitos

Proteínas totales

Electroforesis de proteínas e inmunofijación

Herpes

Pruebas para la enfermedad de Lyme

Rubéola

Varicela y herpes zóster

Sífilis

Sarampión y parotiditis

Virus Epstein-Barr anticuerpos

Hongos

Estados fisiológicos y enfermedades:

Cribado prenatal del estreptococo del grupo B

Enfermedades autoinmunes

Enfermedad de Lyme

Gripe

Sepsis

Infección por VIH y SIDA

Toxoplasmosis

Tuberculosis

Enfermedades del viajero

Infección por el virus del Nilo Occidental

En otras webs:

Kidshealth.org: Meningitis

Kidshealth.org: Encefalitis

Medline: Meningitis

Medline: Encephalitis

CDC Division of Vector-Borne Infectious Diseases: Arboviral Encephalitides

National Institute on Neurological Disorders and Stroke: Meningitis and Encephalitis

The Encephalitis Society

  

Bibliografía

Este artículo está basado en las fuentes bibliográficas que se citan a continuación, así como en la propia experiencia del Comité de expertos y revisores de Lab Tests Online. Además, este apartado es revisado periódicamente por el Consejo editorial, con el fin de mantenerlo actualizado.

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(Actualizado el 30 de marzo de 2022)  Centers for Disease Control and Prevention. Meningitis. Disponible online en: http://www.cdc.gov/meningitis/. Último acceso el 2 de octubre de 2022.

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(Actualizado el 11 de julio de 2022) Medscape Review. Meningitis. Disponible online en: http://emedicine.medscape.com/article/232915-overview. Último acceso el 2 de octubre de 2022.

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(Actualizado el 25 de julio de 2022) National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Meningitis and Encephalitis Fact Sheet. Disponible online en: https://www.ninds.nih.gov/meningitis-and-encephalitis-fact-sheet.  Último acceso el 2 de octubre de 2022.

 

 



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